Jake Blues baru saja keluar dari penjara, dan bekerja sama dengan saudaranya, Elwood pada ‘misi dari Tuhan’ untuk mengumpulkan dana bagi panti asuhan tempat mereka dibesarkan. Satu-satunya hal yang dapat mereka lakukan adalah melakukan yang terbaik: bermain musik. Jadi mereka mengumpulkan band lama mereka, dan berangkat — sambil mendapat sedikit masalah di sana-sini.
